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Medizinische Klinik V - Forschung

Um die Diagnostik und Behandlung von Krebs stetig zu verbessern, erfolgt eine translationale Krebsforschung an der Medizinischen Klinik V. Die Forschungsgruppe wird von Prof. Bernhard geleitet und hat den Schwerpunkt ‚Tumorimmunologie’.
Die wissenschaftliche Arbeitsgruppe wurde von Frau Prof. Dr. Bernhard im Jahr 1998 zunächst am Klinikum Rechts der Isar der Technischen Universität München etabliert. Seit 2008 ist die Forschungsgruppe an das Klinikum Darmstadt angebunden und hat neben dem Klinikum Darmstadt einen zweiten Standort am Deutschen Krebsforschungszentrum (dkfz) Heidelberg.

Die wissenschaftliche Betreuung erfolgt durch Dr. rer. nat. Conrad. Kontakt:heinke.conrad@dkfz.heidelberg.de

Die Arbeitsgruppe befasst sich mit der Entwicklung einer zielgerichteten (antigenspezifischen) Immuntherapie gegen verschiedene Arten von Krebs (z.B. Brustkrebs, Melanom, Lymphom, Leukämie u.a.). Wir arbeiten an einer Behandlungsmethode, die auf der Aktivierung des eigenen Immunsystems gegen bestimmte Tumoreiweiße (Tumor-assoziierte Antigene) von Krebszellen beruht.

Ein Beispiel für ein solches Tumor-assoziiertes Antigen ist der humane Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2, erbB2), der bei ca. einem Drittel der Brustkrebspatientinnen von den Krebszellen vermehrt gebildet wird.
Wir haben bereits erfolgreich tumorreaktive Immunzellen (zytotoxische T-Zellen) aus dem Blut einer Brustkrebspatientin isoliert, in Zellkultur vermehrt und der Patientin als Infusion zurückgegeben (Bernhard et al. 2008). Diese noch experimentelle Behandlungsmethode wird als „adoptiver T-Zelltransfer“ bezeichnet (Disis et al. 2009).
Da es schwierig ist, geeignete T-Zellen aus dem Blut von Krebspatienten zu gewinnen, isolieren wir diese T-Zellen nun aus dem Blut gesunder Spender, deren Immunsystem nicht durch Krankheit und Therapie geschwächt ist. So ist es uns gelungen, zytotoxische T-Zellen zu isolieren, die in der Lage sind, Tumorzellen, die HER2 vermehrt auf der Oberfläche tragen, zu erkennen und zu eliminieren (Conrad et al. 2008).
Da zytotoxische T-Zellen auf T-Helferzellen angewiesen sind, die ihre Aktivierung unterstützen, isolieren wir auch Antigen-spezifische T-Helferzellen. Aus beiden T-Zelltypen kann der Antigen-spezifische T-Zellrezeptor (TCR) isoliert und mittels Gentransfer in primäre T-Zellen des Patienten überführt werden.
Durch diese elegante Methode gelingt es uns, Patienten-eigene T-Zellen spezifisch gegen das Brustkrebs-assoziierte Antigen HER2 zu lenken und somit die Brustkrebszellen selektiv zu vernichten (Meyerhuber et al. 2010). 

Eine ähnliche Strategie verfolgen wir bei anderen Krebserkrankungen (z.B. multiples Myelom, Leukämie). Dabei wählen wir für jede Erkrankung ein Antigen aus, das uns als Zielantigen für eine T-Zell-vermittelte Immuntherapie am geeigneten erscheint (z.B. Cancer-Testes Antigene, Onkogen-regulierte Antigene).
Das gemeinsame klinische Ziel unserer Forschungsarbeiten ist die Abtötung von Krebszellen durch die Behandlung mit Tumor-reaktiven T-Zellen (adoptiver T-Zelltransfer). Bevor diese viel versprechende Immuntherapie in einer klinischen Phase I Studie bei Patienten angewendet werden kann, untersuchen wir derzeit die Effektivität und die potentiellen Nebenwirkungen (Autoimmunität) der neuen Behandlungsmethode in präklinischen Modellen.

Doktor- und Diplomarbeiten
Bei Interesse an unserem Forschungsgebiet (Doktor- oder Diplomarbeit) wenden Sie sich bitte an: Helga.bernhard@klinikum-darmstadt.de oder h.conrad@dkfz-heidelberg.de

   
Drittmittelförderung

Helmholtz Alliance on Immunotherapy of Cancer


Deutsche Forschungsgemeinschaft


Deutsche José Carreras Leukämie-Stiftung



Ausgewählte Publikationen

Brackertz B, Conrad H, Daniel J, Kast B, Krönig H, Busch DH, Admaski J, Peschel C, Bernhard H. FLT3-regulated antigens as targets for leukemia-reactive cytotoxic T lymphocytes. Blood Cancer Journal. 2011 March 18;1(1). Published online.

Meyerhuber P, Conrad H, Stärck L, Leisegang M, Busch DH, Uckert W, Bernhard H. Targeting the epidermal growth factor receptor (HER) family by T cell receptor gene-modified T lymphocytes. J Mol Med. 2010 Nov;88(11):1113-21. Epub 2010 Aug 11.

Krönig H, Hofer K, Conrad H, Guilaume P, Müller J, Schiemann M, Lennerz V, Cosma A, Peschel C, Busch DH, Romero P, Bernhard H. Allorestricted T lymphocytes with a high avidity T-cell receptor towards NY-ESO-1 have potent anti-tumor activity. Int J Cancer. 2009 Aug 1;125(3):649-55.

Disis ML, Bernhard H, Jaffee EM. Use of tumour-responsive T cells as cancer treatment. Lancet. 2009 Feb 21;373(9664):673-83. Review.

Conrad H, Gebhard K, Krönig H, Neudorfer J, Busch DH, Peschel C, Bernhard H. CTLs directed against HER2 specifically cross-react with HER3 and HER4. J Immunol. 2008 Jun 15;180(12):8135-45.

Beer AJ, Holzapfel K, Neudorfer J, Piontek G, Settles M, Krönig H, Peschel C, Schlegel J, Rummeny EJ, Bernhard H. Visualization of antigen-specific human cytotoxic T lymphocytes labeled with superparamagnetic iron-oxide particles. Eur Radiol. 2008 Jun;18(6):1087-95. Epub 2008 Feb 20.

Bernhard H, Neudorfer J, Gebhard K, Conrad H, Hermann C, Nährig J, Fend F, Weber W, Busch DH, Peschel C.  Adoptive transfer of autologous, HER2-specific, cytotoxic T lymphocytes for the treatment of HER2-overexpressing breast cancer. Cancer Immunol Immunother. 2008 Feb;57(2):271-80. Epub 2007 Jul 24.

Scheich F, Duyster J, Peschel C, Bernhard H. The immunogenicity of Bcr-Abl expressing dendritic cells is dependent on the Bcr-Abl kinase activity and dominated by Bcr-Abl regulated antigens. Blood. 2007 Oct 1;110(7):2556-60. Epub 2007 Jun 19.

Neudorfer J, Schmidt B, Huster KM, Anderl F, Schiemann M, Holzapfel G, Schmidt T, Germeroth L, Wagner H, Peschel C, Busch DH, Bernhard H. Reversible HLA multimers (Streptamers) for the isolation of human cytotoxic T lymphocytes functionally active against tumor- and virus-derived antigens. J Immunol Methods. 2007 Mar 30;320(1-2):119-31. Epub 2007 Jan 31.

Sommermeyer D, Neudorfer J, Weinhold M, Leisegang M, Engels B, Noessner E, Heemskerk MH, Charo J, Schendel DJ, Blankenstein T, Bernhard H, Uckert W. Designer T cells by T cell receptor replacement. Eur J Immunol. 2006 Nov;36(11):3052-9.

Meyer zum Büschenfelde C, Hermann C, Schmidt B, Peschel C, Bernhard H. Antihuman epidermal growth factor receptor 2 (HER2) monoclonal antibody trastuzumab enhances cytolytic activity of class I-restricted HER2-specific T lymphocytes against HER2-overexpressing tumor cells. Cancer Res. 2002 Apr 15;62(8):2244-7.